新冠疫苗研发的全景,看这篇就够了

最近,新冠疫情有三个特别糟糕的消息。

第一,因在同行微信群中警示疫情而被武汉警方训诫的李文亮医生,因感染新冠病毒不幸去世,年仅34岁,留下一个孩子和一个遗腹子。

点评:这说明病毒在年轻人中的致命性不容小觑;李医生不是吹哨人,但肯定是英雄,这个判断不接受反驳。

第二,浙江省宁波市通报,一名排除其他传染途径的确诊者,经公共视频比对发现,去菜场买菜时与一名确诊者在同一摊位有过15秒近距离驻留,双方都没戴口罩。

点评:该案例并非100%确认这15秒传播,但很可能就是如此。如果为真,说明某些情况下,病毒的传染性很强,去人多地方佩戴口罩很有必要。

第三,中日友好医院内部通报,1月30日以重症甲流入院的武汉来京发热患者,入院前3次咽拭子病毒核酸均为阴性,2月5日肺泡灌洗检测才发现病毒核酸阳性,这导致该院23名医务人员被隔离医学观察。点评:这一案例表明,病毒非常狡猾,现有的防疫措施很可能难以应付这种隐匿感染者,疫情有进一步扩大的趋势。

新冠病毒真的很难缠

目前,治疗性药物正在紧锣密鼓地做临床试验,然而病毒的致命性和传播力还是超过了之前的乐观估计。这个时候,大家能想到的最好解决方案,就是开发新冠疫苗。

新冠疫情刚开始时,有不少科普提到新冠病毒属于单链RNA病毒,单链RNA不稳定,容易变异,不容易治疗。

陶医生看到这个消息是一阵胸闷,因为病毒容易变异的话,那就意味着很难研发疫苗。流感病毒容易变异,所以流感疫苗每年都要针对病毒变异开发升级版,而新冠疫苗连初版都还没影呢!单链RNA病毒的疫苗研发真的困难么?

陶医生灰心丧气地去检索了人用病毒疫苗针对的核酸类型,以前我从来没有考虑过这个问题。然而,检索的结果却是拨云见日。

上表中蓝字的18种病毒都有疫苗,其中居然有14种是RNA病毒,占总数的78%。单股正链RNA病毒有9种,占RNA病毒的64%。可见,RNA病毒和单股正链RNA病毒做成疫苗很普遍,新冠病毒正是单股正链RNA病毒,所以陶医生对新冠疫苗重新燃起了信心。

从疫苗核酸分类去观察,得出新冠疫苗大有希望的结论,其实不算有力的证据。实际上,还有很多病毒性疾病还没有开发出疫苗呢,比如艾滋病病毒、呼吸道合胞病毒、单纯疱疹病毒、埃可病毒、科萨奇病毒等。

那么究竟怎样的证据,才能让新冠疫苗大概率成为现实呢?

陶医生非常期待的血清疗法是也。如果血清疗法奏效,那就是强有力的证据。

血清疗法可以追溯到一百年前。1890年,德国的贝林和日本的北里柴三郎宣布:他们给动物注射少量破伤风杆菌,动物的血清中会产生抗毒素,这种抗毒素可以让注射了致死剂量破伤风杆菌的动物免于发病。

比尔盖茨在TED演讲中提到血清疗法

血清疗法能够有效,关键是康复者血液中出现了保护性抗体,这能强有力地证明:病原体能激发人体产生针对性的免疫力,这也正是疫苗的作用机制。那么,新冠感染恢复者的血清里有保护性抗体么?

目前还没有证据,但陶医生相信我国正在开展相关研究。2003年,我国也曾经使用SARS康复者的血清治疗患者,不过效果如何没有后文。

1月31日,我国累计报告新冠确诊病例11791例,单日新增确诊病例首次超过2000例。这一天,bioRxiv网站有一篇未经同行审评的论文上线,作者是德国莱布尼兹灵长类动物研究所的霍夫曼,他用当年SARS康复者的血清成功阻断了新冠病毒感染细胞,并认为SARS病毒和新冠病毒都通过ACE2受体进入细胞。但是,ACE2受体有很多类型,还需要进一步研究。

https://doi.org/10.1101/2020.01.31.929042

如果德国人的结论正确(未经同行评审,也可能是乌龙),那就意味着新冠疫苗接种后产生的抗体,可能具有一定的保护性,可能预防新冠病毒感染。绝大多数人有一个误区,认为有抗体就有保护。抗体有不同的类型,有些感染后产生的抗体没有保护效果,只能表明人体已经感染该病原体,比如艾滋病病毒(所以体内如果有艾滋病抗体,那不意味着免疫艾滋病了,而是病毒携带者);有些感染后产生的保护性抗体可能维持时间很短,没有实际价值。所以,目前需要尽快研究确认,新冠病毒感染恢复者的血清(也就是抗体)是否具有保护效果,是否可以维持较长时间。如果这两点都确认了,那么新冠疫苗的成功就有了坚实的理论基础。然而,疫情不等人。基础性研究要做,疫苗研发也必须同步展开。1月29日,马云同志出资1亿元用于新冠疫苗的研发。其中,中国科学院和中国工程院各获得2000万元,剩下的6000万元用于支持国内顶尖机构和科研人员在新冠病毒预防治疗上的工作。

1月28日,李兰娟院士在接受央视采访时表示,新冠疫苗最快3个月就能拿出来(原话是获得疫苗株需要1.5个月,毒力检定、一二期临床和审批再1.5个月才能出来)。

然而,陶医生必须给大家泼一大盆冷水(为什么是一大盆呢?):研发一种疫苗绝非一蹴而就的事情。

3个月拿出新冠疫苗的说法让我非常吃惊,因为我国2009年拿下世界第一支甲流疫苗,从获得疫苗株到批准上市用了87天,这还是基于厂家原来就有流感疫苗生产线和技术储备。李院士说从拿到新冠疫苗株到审批通过只需要45天,比甲流疫苗的这个过程又快了32天,我再怎么乐观也觉得这个速度不太可能。难道有什么突破性的新技术吗?

我觉得,要实现3个月拿出新冠疫苗取决于两个因素:

第一是运气。这最重要。研发一个疫苗要经过很多步骤,每个步骤可能都要重复很多遍才能确定最合适的那个点。所谓运气就是新冠疫苗研发时,每个步骤都完美踩在点上,没有任何浪费。不过这怎么可能呢?


爱迪生发明电灯泡时,光收集资料,就用了200本笔记本;为了找到合适的灯丝,先后用过铜丝、白金丝等1600多种材料,最后才确定一种日本竹子炭化做成灯丝。要想新冠疫苗一蹴而就,就相当于爱迪生做第一次灯丝实验时,恰好就用了这种日本竹子,这需要多大的运气啊。

陶医生认为,就算是有革命性的疫苗研发技术,很多环节还是不可能跳过的,都需要时间,顶多是可以少走一些弯路而已。第二是审批过程一路开绿灯。这个也很重要,但在百年未有之疫情面前,只要科学上没有硬伤,审批过程全程开绿灯完全可以有。

大家也看出来了,陶医生对于我国3个月拿下新冠疫苗是很悲观的,除非有逆天且好运的疫苗研发技术出现,至少现在看不到这样的曙光。那么国际国内的新冠疫苗研发动态如何呢?陶医生汇总了相关信息,那是相当密集啊:

1月23日,美国卫生官员和科研人员在《美国医学会杂志》宣布:自SARS出现以来,医学界对冠状病毒的研究及技术进步(mRNA技术)可大幅缩短新冠疫苗开发的时间,新冠候选疫苗有望在3个月后展开人体临床试验。

1月26日,加拿大萨斯喀彻温大学的国际疫苗与传染病研究中心开始研发新冠疫苗,目标是在六到八周后进入动物实验环节。该中心建立于2003年SARS爆发时,冠状病毒是其主要研究领域之一,曾成功研发用于牛和猪的冠状病毒疫苗。

1月28日,上海市东方医院转化医学平台与斯微生物科技有限公司合作,快速推动新型冠状病毒mRNA疫苗研发。据称,这项技术可以在40天内完成大规模疫苗样品的生产和制备。


1月28日,香港大学医学院微生物学系传染病学讲座教授、国家卫健委高级别专家组成员袁国勇表示,港大微生物学系初步在喷鼻式流感疫苗基础上,已研发出新冠疫苗,未来可进行动物实验,明确疫苗的有效性和安全性,疫苗有望于1年内对人体展开临床测试。

1月29日,澳大利亚昆士兰大学研究人员拟运用“分子钳”专利技术快速生产新冠疫苗,该技术能够增加病毒蛋白的稳定性。此前,研究团队尝试利用该技术开发针对MERS病毒、尼帕病毒、埃博拉病毒和流感病毒的疫苗,已取得理想的实验效果。

2月3日,英国疫苗巨头葛兰素史克正式宣布加入新冠疫苗的研发,并向澳大利亚昆士兰大学提供其专有的AS03佐剂系统。

2月5日,凤凰卫视报导,美国强生公司将利用其埃博拉疫苗平台——腺病毒载体平台研发新冠疫苗。该疫苗从研发到量产至少需要8个月。


2月10日,第一财经报导中国疾控中心参与的新冠疫苗已经开始动物试验,如果顺利,会在4月份进入人体临床试验。该疫苗即前述1月28日提到的mRNA疫苗。

以上就是陶医生了解到的新冠疫苗研发进展,归纳为四种路线:

一、DNA疫苗

二、mRNA疫苗

三、病毒载体疫苗

四、传统疫苗


先说DNA疫苗和mRNA疫苗。

首先要声明一下,这里讨论DNA和RNA是指研发疫苗的技术,和本文之前讨论的人类病毒疫苗的核酸分类没有关联。

DNA和mRNA都是核酸。核酸是生命的遗传物质,核酸带有编码生命所有组成成分的信息,就是生命模具。DNA相当于原版模具,mRNA相当于复制版模具,模具可以生产出各种蛋白质,实现生命体的各种功能。

mRNA前的m是message的意思,通常被称为信使RNA。mRNA的功能是将DNA的编码信息从细胞核中拷贝出来,然后在细胞质中与另外两种RNA一起合成蛋白质。

核酸疫苗是一个绝对大胆的构想,相当于把编码疫苗成分的那块模具注射到人体内,让其在人体内源源不断地产生疫苗成分,后者可以不断刺激人体的免疫机制,让人体长期保持对某种疾病的免疫力。

然而,让核酸疫苗在人体内源源不断地产生疫苗成分和刺激人体免疫机制,这真的是好事么?

很多人误以为增强免疫力是好事,其实这是误解。免疫力太弱和太强都不是好事,太弱容易感染或生肿瘤(比如艾滋病),太强容易得自身免疫性疾病(比如牛皮癣,红斑狼疮)。

多见于女性的系统性红斑狼疮,很痛苦,可致命

所以,核酸疫苗如果真能实现那种效果,安全性反而会存疑。另外,核酸本身是一个模具,将其注射到人体内就能自动生产出疫苗么?不会啊,肯定要细胞里各种工具去配合才行。那么,人体细胞为何要配合一种外来核酸去生产一种非己成分呢?这个机制目前并不明确,隐含的风险不可小觑。

DNA疫苗和mRNA疫苗虽然都是核酸疫苗,但两者又有很大区别。

DNA疫苗需要把疫苗DNA送入到细胞核内,与机体自己的DNA整合,这是真正的转基因了,难度很高且风险很大。

mRNA疫苗只需要把疫苗mRNA送入细胞内,但无需进入细胞核。平时,细胞内就有很多自家mRNA片段,细胞内的各种工具会基于这些片段合成自身需要的蛋白质。

关键是,细胞不区分自家mRNA还是疫苗mRNA,所以细胞工具也会基于疫苗mRNA来合成出疫苗成分。细胞内的mRNA不会无限使用下去,所以疫苗mRNA不会长期产生疫苗成分,这样就可以避免持续刺激免疫系统的风险。

相比传统疫苗来说,mRNA疫苗还有一个重大优势,就是制备简单,产量惊人。mRNA的这个优势来源于核酸的可复制性,作为传统疫苗成分的蛋白质或多糖,目前还无法复制,只能通过培养微生物的方式去分离。


据某疫苗产业专家介绍,mRNA可复制的优势使其很容易实现量产,只需要一个房间就够了。传统疫苗需要一个车间去培养微生物、收获蛋白质/多糖、提纯。


传统疫苗是把疫苗生产线放在体外,需要一个宏观的车间厂房;mRNA疫苗相当于把生产线转移到体内,只是一个个微观的细胞工厂。宏观的车间厂房低效、高成本;微观的细胞工厂高效、无成本。所以,mRNA疫苗特别适合在重大疫情情况下,以最快速度实现应急疫苗的量产。

mRNA疫苗最大的缺点是容易降解,但最近几年这个缺点差不多被解决了,但还有一些小问题需要克服。

如果mRNA疫苗真的成功了,还有一个碾压传统疫苗的优势。mRNA就是一根链条,可以把预防A病、B病、C病……的链条串在一起,做成一条长链条,这就相当于多联疫苗。接种这种多联mRNA疫苗就可以预防N种疾病,预防接种将变得非常简单高效,那可以说是疫苗革命。总体来说,mRNA疫苗的图景非常美好,然而目前还没有任何一种人类核酸疫苗上市,倒是各类疫苗专业书籍中都普遍把核酸疫苗作为新疫苗技术来介绍。动物核酸疫苗有没有正式上市的,陶医生不太了解。

疫苗学P289,张延龄张晖,科学出版社

再说病毒载体疫苗。

病毒载体疫苗与核酸疫苗原理相似,利用在人体内只能有限繁殖不致病的病毒作为载体,通过转基因技术让这种病毒携带编码疫苗的基因,把这种活病毒注射到人体内,病毒在人体内产生疫苗成分,刺激人体产生免疫力。

核酸疫苗是把核酸注射到人体内,活病毒载体疫苗是把转基因病毒注射到人体内,两者都是在人体内产生疫苗成分,这是与传统疫苗的最大区别。

目前,主流的埃博拉(Ebola)疫苗都不约而同地采取了病毒载体技术,把编码埃博拉病毒糖蛋白的基因嵌入病毒做成疫苗。2019年12月,继欧盟之后美国也批准了默克(Merck)公司的埃博拉疫苗(Ervebo)。

Ervebo的本质是一种非致病的疱疹病毒,这种疱疹病毒的糖蛋白缺失,用埃博拉病毒的糖蛋白替代。Ervebo接种人体后,疱疹病毒在人体内产生埃博拉糖蛋白,刺激人体产生对埃博拉病毒的免疫力。

Ervebo从研发到获批,用了足足5年时间。

前面提到的美国强生公司埃博拉疫苗,使用的载体是腺病毒。

我国康希诺公司利用腺病毒平台研发的埃博拉疫苗,于2017年10月获得我国食品药品监管总局的新药注册申请。根据天津国际生物医药联合研究院官微2月1日的消息,天津市出台了“新冠感染应急防治”科技重大专项,康希诺公司将开展新冠疫苗研发。

最后说传统疫苗。在介绍完核酸疫苗和病毒载体疫苗后再说传统疫苗,这个“传统”的意思就很明确了:在体外完成疫苗生产。

最传统的病毒疫苗,就是把病毒直接灭活,保留病毒全尸做成灭活疫苗。目前脊灰、乙脑和甲肝疫苗有灭活疫苗,手足口和狂犬病疫苗只有灭活疫苗。在所有新冠疫苗的新闻中,没有提到直接把新冠病毒做成灭活疫苗,但有业内人士透露中国疾控中心以及李兰娟院士主导的是灭活疫苗。然后是活疫苗,就是通过培养或其他方式降低病毒的致病力,这种活疫苗病毒隐性感染人体可以产生免疫力,效果通常优于灭活疫苗。脊灰、乙脑和甲肝疫苗有活疫苗,水痘疫苗、麻腮风疫苗只有活疫苗。降低病毒致病力需要时间和反复试验,就目前燃眉之急的新冠疫情来说不合适,所以没有任何新闻提到做活疫苗。


再往后就是组分疫苗。组分疫苗是把能刺激人体产生免疫力的病毒组分提炼出来做成疫苗,这也是疫苗研发的主流方向。

实现组分疫苗有2种方式:

培养病毒后,从病毒体上提取组分,比如流感裂解疫苗;

通过转基因技术,让其他微生物生产出病毒组分,比如用酵母菌或大肠杆菌生产的乙肝疫苗、宫颈癌疫苗、戊肝疫苗。

核酸疫苗和活病毒载体疫苗的本质也是组分疫苗,但不算传统疫苗。

陶医生认为,从目前的新闻报导来看,组分疫苗最有希望。其中,智飞生物的龙科马公司与中科院微生物所合作的重组蛋白亚单位疫苗,披露的相关信息最多,最值得关注。

龙科马公司早在2018年就已经布局引起中东呼吸综合征的冠状病毒疫苗(MERS疫苗),中科院微生物所将其MERS疫苗技术授权给龙科马公司独占许可使用。

根据证券时报2月2日的报导(http://t.cn/A6PgrBzd),中科院微生物所已经针对冠状病毒疫苗的研发做了大量基础工作,包括:冠状病毒的结构生物学、保护性抗原位点、治疗性单克隆抗体、评价疫苗有效性的转基因动物模型和细胞中和试验方法。

有这些前期准备,新冠病毒的全基因序列一公布,中科院微生物所就启动了疫苗研究的前期工作,小样品有效性评价工作已开始。

基于以上信息,陶医生有理由认为:

重组蛋白亚单位疫苗在这场新冠疫苗研发竞赛中暂时领先,最终做出实用疫苗所需的时间,我希望是3个月,虽然很渺茫。

mRNA疫苗潜力巨大,但目前尚无成功先例。也许新冠疫苗可以成为首个人类mRNA疫苗,但个人乐观估计至少要1年以上。

病毒载体疫苗有埃博拉疫苗成功的先例,但直接用于冠状病毒尚无经验,个人估计至少是6个月以上。

灭活疫苗原理简单,但培养病毒和实现量产,也要克服很多工程问题,还要考虑生产过程中的病毒外泄,对厂房的安全等级要求高。个人估计也至少需要6个月。

世卫组织总干事谭德赛先生很务实,说新冠疫苗只是可能在18个月内完成,所以要用好手头有的武器。

现在,你对新冠疫苗研发的全景,应该有大致的了解了吧。此文写成后,陶医生请疫苗产业专家审阅,专家评论更精彩,见下期推送。

(完)

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